AZD9291(奥斯默替尼)第3代EGFR-TKI靶向药,针对T790M突变导致的耐药有极好的响应率。2015年11月FDA批准上市,在美国的治疗费用约1.5万USD/月,目前在中国属于临床阶段。
在2015年5月,Thress KS首次在Nature上在线发表文章,指出获得性EGFR C797S突变是导致明星药物AZD9291耐药的机制之一。研究提出了AZD9291耐药时会出现三种分子亚型:
1)获得性C797S突变以及仍然存在EGFR敏感突变和T790M突变;
2)继续存在T790M突变以及EGFR敏感突变,无获得性C797S突变;
3)仍然存在EGFR敏感突变,但是T790M突变消失以及无获得性C797S突变。
耐药机制 | 应对方案 |
T790M | EGFR基因T790M特异性TKI:AZD9291、CO-1686、WZ4002 |
MET扩增 | EGFR-TKI联合c-MET抑制剂:卡博替尼(XL184)、克唑替尼、INC280 |
PIK3CA突变 | EGFR-TKI联合PIK3CA抑制剂:mTOR抑制剂依维莫司、雷帕霉素 |
SCLC转化 | 铂类联合依托泊苷进行化学治疗 |
KRSA突变 | 使用K-ras下游MEK抑制剂:司美替尼(6244)、曲美替尼、MEK162 |
Her2突变 | Her2突变:阿法替尼(2992)/Her2扩增耐药:拉帕替尼、郝赛汀 |
BRAF突变 | EGFR-TKI联合BRAF抑制剂:达拉非尼、威罗菲尼 |
S768I突变 | EGFR-TIK二代靶向药阿法替尼(2992),化疗培美曲塞+顺铂 |
Exon20突变 | HSP-90抑制剂:临床药AP32788、AUY922 |
目前来看,主要的耐药原因还是出现了C797S突变,需要注意的是只有应用二代基因测序技术才能把C797S和T790M的构型给辨别出来,使用ArmsPCR或者数字PCR是不能把构型判断清楚的。一般出现C797S和T790M顺式构型的患者,建议尽量停止一代和三代的联合,避免给肿瘤施加太大的选择压力导致后续更难控制。
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