PI3K/AKT/mTOR信号转导通路参与调节细胞生长、增殖和存活。 在人癌症中经常能观察到异常的PI3K/AKT/mTOR信号。抑制mTOR会减少蛋白质的翻译并预防异常细胞的增殖和肿瘤血管生成作用。

Sapanisertib是一种高选择性的mTOR激酶抑制剂，其可以同时抑制mTORC1和mTORC2。 该1期剂量递增/扩展研究主要评估晚期实体瘤患者口服sapanisertib的安全性和耐受性。

受试患者分为四组进行sapanisertib剂量递增给药，给药方案如下，每日一次（QD，31位患者）；每周一次（QW，30位患者）；吃三天停4天（QD×3dQW，33位患者）；吃5天停2天（QD×5dQW，22例患者）。在扩展队列中，患肾细胞癌（RCC）、子宫内膜癌或膀胱癌的共82位患者接受5mg QD（39位）、40μmg QW（26位）或30μmg QW（17位）的sapanisertib给药治疗。

Sapanisertib的药代动力学结果图

结果显示，Sapanisertib的最大耐受剂量为6μmg QD、40μmg QW、9μmg QD×3dQW和7μmg QD×5dQW。常见的剂量限制性毒性（DLTs）包括高血糖症、黄斑丘疹（QD）、乏力和口腔炎（QD×3dQW/QD×5dQW）；根据DLT评估的耐受性分析，选择5μmg QD和30μmg QW进行扩展队列的给药研究。一位RCC患者获得完全缓解；9位患者获得部分缓解（其中肾细胞癌患者7位；膀胱癌和子宫内膜癌各1位）。药代动力学显示，Sapanisertib是时间线性的，并支持重复给药。药效学研究结果表明，与治疗相关的TORC1/2生物标志物减少。

综上，在该1期研究中，药物Sapanisertib显示出可控的安全性，且在肾细胞癌和子宫内膜癌中观察到初步的抗肿瘤活性。

原始出处：

Voss, M.H., Gordon, M.S., Mita, M. et al. Phase 1 study of mTORC1/2 inhibitor sapanisertib (TAK-228) in advanced solid tumours, with an expansion phase in renal, endometrial or bladder cancer. Br J Cancer (11 September 2020).