AMG-510 是一种有效的，口服生物可利用的，选择性的 KRAS G12C 共价抑制剂，将 KRAS G12C 锁定在非活跃的 GDP 约束状态。AMG-510 选择性靶向的 KRAS p.G12C 突变体，具有抗肿瘤活性。
 

KRAS是一种GTP结合蛋白，它可将受体酪氨酸激酶激活与细胞内信号传导相结合。KRAS G12C突变通常发生在约13%的肺癌患者、3%的结直肠癌和阑尾癌患者以及1%~3%的其他实体瘤患者中。目前还没有针对这种突变的治疗方案被批准。

AMG 510是一类新型的小分子，它通过将KRAS锁定在不活跃的GDP结合态，从而特异性地、不可逆地抑制KRAS。
 

临床数据

 

这是一个多中心、开放标签的Ⅰ期临床研究，首次在成人局部晚期或转移性KRAS G12C突变的实体瘤患者中进行，入组患者被证实有可测量或可评估的局部晚期或转移性KRAS G12C突变的实体瘤，且之前接受过针对肿瘤类型和疾病状态的标准化治疗，患者均无脑转移。

试验共入组35名患者，其中14名NSCLC患者，19名结直肠癌（CRC）患者，2名阑尾癌患者，有9名患者因疾病进展终止试验。试验共有29名可评估患者，其中10名NSCLC患者，18名CRC患者，1名阑尾癌患者。

35名患者随机分组，分别接受180mg、360mg、720mg、960mg剂量的 AMG510治疗。本次试验首要观察终点是AMG510的安全性和耐受性，包括不良反应和剂量限制性毒性（DLTs）的发生率，次要观察终点是客观反应率（ORR）、反应持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。

入组患者的人群特征为：中位年龄55岁，40%男性，60%女性，88%白人，11%非白人，ECOG评分为0的患者占20%，ECOG评分为1 的患者占77%，ECOG评分为2的患者占3%，所有患者均接受过2种或以上的系统治疗。

试验结果表明，10例NSCLC中有5例部分缓解，4例疾病稳定，仅1例疾病进展，ORR为50%，疾病控制率90%。5例部分缓解的患者仍在继续服药中。

19例结直肠癌等实体瘤患者中没有发现部分缓解的患者，14例患者稳定，5例进展，疾病控制率74%。

 

不良反应

 

AMG510最常见的不良反应有食欲下降、腹泻、疲劳、头痛、咳嗽、潮热、恶心。6名患者出现严重不良反应，包括两例3级不良反应（肺炎、恶性胆道梗阻）、一例4级不良反应（心包积液）、三例致命性不良反应（呼吸困难、结直肠癌转移）。这些不良反应与AMG510治疗无关。

与AMG510治疗相关的常见不良反应有腹泻、食欲下降、恶心、肌酸磷酸激酶升高、AST升高或改变、ALT升高或改变、碱性磷酸酶升高、唇炎、高钾血症、蛋白尿、口腔干燥症、胃肠胀气、呕吐、疲劳、白细胞减少、发热、关节炎、潮热。

与AMG510治疗相关的3级不良反应有贫血、腹泻；DLTs、4级药物相关不良反应以及严重药物相关不良反应在35名患者中没有出现。

 

小结

 

1、AMG510是一类新型的KRAS G12C不可逆抑制剂；

2、在35例患者中进行的的剂量水平测试证实AMG510是安全的，耐受性良好，没有观察到剂量限制性毒性，后续治疗期间未发现累积毒性；

3、初步观察到AMG510单药治疗KRAS G12C NSCLC患者的抗肿瘤活性，10例NSCLC患者中有5例部分缓解（4例已确认）。