药品概述
雷替曲塞为淡黄色粉末。溶于水。熔点180-184℃。其化学名称：N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基甲基)氨基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸。临床上，作为胸苷酸合成酶抑制剂。用于治疗结肠、直肠癌。
简要说明书
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雷替曲塞（TAS-102） 说明书
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| 药物： | 注射用雷替曲塞 |
| 规格： | 2 mg。 |
| 性状： | 本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。 |
| 适应证： | 在患者无法接受联合化疗时，本品可单药用于治疗不适合5-FU/亚叶酸钙的晚期结直肠癌患者。 |
| 临床应用： | |
| 不良反应： | 1.国外临床试验信息与其他细胞毒性药物相似，雷替曲塞给药会产生一些不良反应。 (1)主要包括对胃肠道﹑血液系统及肝酶的可逆性影响。胃肠道系统最常见的不良反应为恶心（58%）﹑呕吐（37%）﹑腹泻（38%）和食欲不振（28%）。 (2)较少见的不良反应包括粘膜炎﹑口炎（包括口腔溃疡）﹑消化不良和便秘，有报道胃肠道出血可能与粘膜炎和/或血小板减少有关。腹泻通常为轻或中度（WHO1/2级），可发生于雷替曲塞给药后任何时间，不过也有可能发生重度腹泻（WHO3/4级），且可能与并发的血液抑制尤其是白细胞减少（特别是中性粒细胞减少）有关。可停止给药或根据毒性反应的等级减小剂量（见用法用量）。恶心和呕吐通常为轻度（WHO1/2级），常于用药一周内发生，可用止吐药治疗。造血系统临床试验中报道的可能与药物有关的不良反应为白细胞减少（特别是中性粒细胞减少）﹑贫血和血小板减少（发生率分别为22%﹑18%和5%），可单独发生或并发，这些反应通常为轻到中度（WHO1/2），于用药后第1或2周内发生，第。周前恢复。也有可能发生重度（WHO3/4级）白细胞减少（特别是中性粒细胞减少）和WHO4级的血小板减少，可能会危及生命或致命，尤其与胃肠道毒性反应并发时。肝脏临床试验中报道的常见药物不良反应为AST和ALT的可逆性升高（发生率分别为16%和14%），当这些变化与潜在的恶性肿瘤的进展无关时，通常表现为无症状和自限性。其他较少见的不良反应包括体重下降﹑脱水﹑外周性水肿﹑高胆红素血症和碱性磷酸酶升高。心血管系统据报道，在治疗晚期结直肠癌临床试验中一些患者出现心律和心功能异常，范围从窦性心动过速﹑室上性心动过速到房颤和充血性心衰。使用雷替曲塞治疗的患者心律及心功能异常的发生率分别为2.8%和1.8%，而对照组患者的发生率分别为1.9%和1.4%。由于多数异常与潜在的情状如败血症及脱水同时发生，且治疗前超过三分之一的患者已发生心血管异常，故不能确定与给药间的因果关系。肌肉骨骼和神经系统据报道，在临床研究中接受雷替曲塞治疗的患者有不到2%发生关节痛和张力过强（通常为肌痉挛）等可能与药物有关的不良反应。皮肤﹑附件和特殊感官临床试验中常见报道为皮疹（发生率14%），有时伴有瘙痒，其他较少见的反应有脱皮﹑脱发﹑出汗﹑味觉异常和结膜炎。全身临床试验中最常见的反应为乏力（发生率49%）和发热（发生率22%），通常为轻到中度，在用药一周内发生，且可逆。有可能发生重度乏力并伴有身体不适和流感样症状，其他较少见的反应为腹痛﹑疼痛﹑头痛﹑蜂窝织炎和败血症。 2.国内临床试验信息在国内进行了一项多中心，随机盲法﹑阳性药物平行对照的临床研究，评价注射用雷替曲塞（3mg/m2）联合奥沙利铂（130mg/m2）（21天重复）与5-FU/CF(375mg/m2/200mg/m2)联合奥沙利铂（130mg/m2）（21天重复）比较治疗局部晚期或转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。本试验入组患者216例，试验组113例。分析安全集（SS）214例，试验组112例。国内临床试验显示本品联合奥沙利铂的不良反应主要包括恶心﹑呕吐﹑乏力﹑腹泻﹑中性粒细胞减少﹑贫血﹑血小板减少﹑转氨酶升高等。试验组粒细胞减少的发生率高于对照组，但两组因粒细胞缺乏所致的剂量调整无明显差别，两组使用升白药物患者的比例相当，未发生与粒细胞减少相关的严重不良事件。转氨酶升高多为Ⅰ/Ⅱ度，无症状且可逆。与对照组相比III/IV度转氨酶升高的发生率两组间无明显差别。试验组与对照组相比，恶心（57.1%/75.5%，P=0.006）﹑呕吐（37.5%/60.8%，P=0.001）的发生率明显降低。 |
| 参考用法用量： | 成人：推荐剂量为3mg-m2，用50-250ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解稀释后静脉输注，给药时间15分钟，如果未出现毒性，可考虑按上述治疗每3周重复给药1次。本药应避免与其它药物混合输注。 增加剂量会致使危及生命或致死性毒性反应的发生率升高，所以不推荐剂量大于3mg/m2。 每次用药治疗前需检查全血细胞计数（包括白细胞分类计数和血小板计数）加肝、肾功能。治疗前应该白细胞计数>4.0×109/L、中性粒细胞计数>2.0×109/L和血小板计数>1.0×1011/L。出现毒性反应时，下一周期用药需延迟至不良反应消退；尤其是胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）及血液学毒性（中性粒细胞减少或血小板减少）需完全恢复才可进行后续治疗。出现胃肠道毒性者应至少每周检查一次全血细胞计数以监测血液学毒性。 根据前一治疗周期观察到的最严重的胃肠道及血液学毒性等级，如果此类毒性已完全缓解，推荐按前一周期最严重的胃肠道、血液学毒性（以下毒性均按WHO标准分级）进行剂量调整： 剂量减少25%：血液学毒性（中性粒细胞减少或者血小板减少）3级或胃肠道毒性2级（腹泻或粘膜炎）； 剂量减少50%：血液学毒性（中性粒细胸减少或者血小板减少）4圾或胃肠道毒性3级（腹泻或粘膜炎）。 一旦减量，后续治疗的剂量也须按减量后给药。 出现4级胃肠道毒（腹泻或粘膜炎），或3级胃肠道毒性伴4级血液学毒性时必须中止治疗；同时迅速给予标准支持治疗，包括静脉补水和造血功能支持。临床前研究提示可以使用亚叶酸治疗，按照临床经验需每6小时静脉注射25mg/m2亚叶酸直至症状缓解。对于此类患者建议停用本药。 肾功能不全：血清肌酐异常者，每次用药治疗前应监测肌酐清除率。对于因年龄或体重下降等因素使血清肌酐可能与肌酐清除率相关性不好而血清肌酐正常的患者，应按相同程序操作。如果肌酐清除率<65ml/min，作如下剂量调整： 肌酐清除率 以3mg/m2的%调整剂量 给药间隔 >65ml/min 100% 3周 55-65ml/min 75% 4周 25-54ml/min 50% 4周 <25ml/min 停止治疗 不适用 肝功能不全：对于轻到中度的肝功能损害患者不需调整剂量，但是因为部分药物经烘便排出（见药代动力学），且这些患者预后较差，故应慎用本药。本药未在重度肝功能损害患者中进行研究，因此对于显性黄疸或肝功能失代偿的患者不推荐使用。 |
| 用药禁忌： | 孕妇、治疗期间妊娠或哺乳期妇女禁用。在使用本药之前，应排除妊娠可能。（见孕妇哺乳期妇女用药）重度肾功能损害者禁用。 |
| 注意事项： | 1、本品须由掌握肿瘤化疗并能熟练处理化疗相关的毒性反应的临床医师给药或在其指导下使用。接受治疗的患者应配合监护，以便及时发现可能的不良反应（尤其是腹泻）并处理。 2、与其他细胞毒性药物一样，造血功能低下、一股状况差、既往经放疗者慎用。 3、老年患者更易出现毒性反应，尤其是胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎），应严格监护。 4、本药部分经由粪便排（见药代动力学），因此轻度到中度的肝功能损害者应慎用，而重度肝功能损害者不推荐使用。 5、夫妻任何一方接受本药治疗期间以及停药后至少6个月内应避孕。 6、无药液外渗的临床经验，但动物试验时药液外渗无明显刺激性反应。 7、雷替曲塞系细胞毒性药物，药物配制及操作按同类药物常规进行。 8、此前使用5-氟尿嘧啶治疗方案疾病仍然进展患者可能会对雷替曲塞产生耐药。 |
| 药物相互作用： | 临床尚未发现特殊的药物相互作用，与叶酸、亚叶酸及包含这些成分的维生素制剂合用会降低药物作用。所以在使用本药前和使用本药期间禁用此类药物。 雷替曲塞的蛋白结合率为93%，有可能与其他蛋白结合率高的药物发生相互作用。但体外试验未发现与华法令有相互作用。研究显示，肾小管主动分泌能促进雷替曲塞经肾排泄，提示本药有可能与其他主动分泌的药物如非甾体抗炎药（NSAIDS）发生相互作用。但目前临床安全性试验未发现接受雷替曲塞治疗并伴随使用NSAIDS、华法令及其他常用药物时出现明显相互作用。 |
| 药理毒理： | 药理作用： 雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，特异性地抑制胸苷酸台酶（TS）。与5-FU或氨甲喋呤相比，雷替曲塞是直接的和特异性的TS抑制剂。TS是胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐（TTP）合成过程的关键酶，而TTP又是DNA合成的必须核苷酸。抑制TS可导致DNA断裂和细胞凋亡。雷替曲塞经还原叶酸载体摄入细胞被叶酰聚谷氨酸合成酶转化成聚谷氨酸盐形式贮存细胞中，发挥更强TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸盐通过增强TS抑制能力、延长抑制时间而提高其抗瘤活性。但其在正常组织中的贮留可能会使霉性增加。 毒理研究： 急性毒性：小鼠和大鼠的LD50分别为>500mg/kg和875-1249mg/kg。小鼠在≥750mg/kg剂量日可导致中毒死亡。 重复给药毒性：大鼠连续1个月及6个月间隔给药研究发现其毒性完全与药物的细胞毒作用有关。 主要靶器官为胃肠道、骨髓和睾丸。在犬中进行了相同的试验研究，犬的靶器官与大鼠相同，但出现毒性反应的血浆药物水平明显低于预期临床水平。剂量蓄积现象与临床使用相似，仅诱发药理作用相关的组织增生。此外，在犬30天重复给药实验中观察到了心血管变化（心动过缓），该反应机制尚不清楚。 遗传毒性：在细菌回复突变试验（Ames）、E．coli或中国仓鼠卵巢细胞基因突变试验中，雷替曲塞无诱导突变作用，在体外人淋巴细胞试验中，雷替曲塞引起染色体受损增加，在体外的人结肠（HCT-8）癌细胞试验中可引起单链DNA断裂增加。经加入胸腺嘧啶脱氧核苷可得到改善，说明雷替曲塞为抗代谢药物。大鼠体内微核试验显示雷替曲塞在细胞毒剂量水平可引起骨髓的染色体损伤。 生殖毒性：试验显示雷替曲塞可损害雄性大鼠生殖力，停药3个月后恢复。雷替曲塞可引起孕鼠出现死胎和胚胎畸形。 致癌性：雷替曲塞的致癌性尚未进行评价。 |
| 药代动力学： | 国外临床研究资料显示，患者注射3mg/m2霄替曲塞，药物浓度与时间呈三室模型。注射结束时浓度达最高峰，然后迅速下降，之后进入慢消除相。静脉注射3mg/m2雷替曲塞主要药代动力学参数如下，根据27名肿瘤患者静脉输注雷替曲塞15分钟进行计算： CL、CLr和Vss均为按实际体重校正后的结果。 表解：Cmax：血药浓度峰值 AUC：血药浓度-时间曲线下面积 CL：清除率 CLr：肾清除率（n=9） Vss：稳态分布容积 t1/2β：第二相半衰期 t1/2γ：消除半衰期 表中括号内数据为变异系数（CV%）。 最初分布相（α）的t1/2α约为10分钟，反映雷替曲塞在体内的分布变化非常迅速，由于时间短，这项测定结果的可靠性不如t1/2β和t1/2γ，消除相半衰期t1/2γ也即最长半衰期代表了药物从体内清除的速率。 虽然患者间存在一些差异，雷替曲塞的平均最大浓度在1.6～3mg/m2剂量范围内成比例地增加。 在临床剂量范围内雷替曲塞的C max与用药剂量呈线性关系。肾功能正常者3周间期连续用药血浆中无明显药物蓄积。除在细胞内被聚谷氨酸化外，雷替曲塞不被代谢，主要以原形经尿排出（400%—50%）。10天约15%雷替曲塞经粪便排泄。观察期间碳-14标识的雷督曲塞约一半没有回收到，即部分（以聚谷氨酸盐的形式）贮留于组织中。29天红血球中检测到微量放射标记。 性别、年龄对雷替曲塞药代动力学参数无影响，儿童药代动力学尚无研究。初步研究显示肝损伤患者用药雷替曲塞的清除率降低，但降低程度尚未明确。轻到中度的肝功能不全患者血浆清除率下降低于25%。轻到中度的肾功能不全（Cr：25～65mI/min）者血浆清除率明显下降（约50%）。 |
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